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한의사라면 알아야 할 제약·허가 과정 소개
한의사를 위한 임상아카데미 - 함소아·한풍제약 견학기1
2016년 09월 29일 () 09:28:48 한의사를 위한 임상아카데미 mjmedi@mjmedi.com

지난 1월과 7월 중국·일본의 제제약 제조와 사용현황을 살펴본 후, 한국의 제제약에 대해 관심을 가진 한의사들과 함께 함소아제약과 한풍제약을 견학·토론하는 시간을 가졌다.  이미 천연물 소재의 시장이 한약에서 건강기능식품과 천연물신약 등 효능입증, 임상시험을 거치는 것이 당연시 되는 현실에, 한약제제가 실제 어떤 수준인지 직접 확인할 기회가 되었다,  참여한 모두 견학이전과 이후 제제약에 대한 인식이 달라졌다고 하였고, 더 잘 사용할 방법을 모색해야한다는 데에 입을 모았다.
이번 한국의 제제약 현황에 대한 내용은, 한의사라면 알아야할 제약, 허가과정에서 필요한 검사와 현실적인 부분 등으로 동료 한의사들에게 전달해 앞으로 한약과 제제약사용에 바른 시각을 제시하고자 정리하게 되었다.

참가자 : 김소연 김정기 박경숙 박미순 박미연 박세기 박승완 박지영 배은주 선봉철 소경순 송미덕 신선미 신현호 유상희 장인수 최가원 최호영 황만기 (19명)

   
한의사를 위한 임상아카데미 ‘함소아·한풍제약 견학’ 참가자

 

■ 한약제제의 원료약재

제약회사의 한약제제 생산과정에서 우리에게 잘 안보이는 부분이 있다. 그 원료약재의 관리와 추출물의 생산이다. 

지난 일본 쯔무라제약 견학 후 우리도 생산이력제와 같은 원료약재의 관리가 필요하다고 생각하였다. 이는 다만 제제약의 제조에만 중요한 것이 아니라, 첩약을 사용하면서 약물의 유효성과 안전성, 각종 독성반응에 대한 우려를 종식시킬 수 있는 유일한 방법이라고 생각되었다.  이를 위해서는 종자선별과 생육조건, 토양을 정하여 재배하고, 그들의 유효성분을 잘 추출할 수 있도록 품질관리, 사용부위 선별, 보관법을 지속 관리해야한다. 한의사는 약가마진을 줄이고, 이러한 원료의 질이 높아질 수 있도록 제약회사를 고무시켜야한다.  또한 원외탕전을 하는 한의원은 본인이 쓰는 한약재가 어떤 것인지 일정 기간마다 확인하는 것이 바람직하다.

추출물에 관련해서는 쯔무라를 비롯한 유수의 제약회사도, 중국의 추출전문 제약회사에서 추출한 원료를 각 회사에서 가공, 제형, 포장 생산한다. 

우리나라 식약처도 의약품의 제조 및 품질의 법령에 의거하여 이러한 추출전문회사를 직접 방문하여 밸리데이션 (특정한 공정, 방법, 기계설비 또는 시스템이 미리 설정되어, 판정기준에 맞는 결과를 일괄되게 도출한다는 것을 검증하고 문서화하는 것)을 하고 있다.  즉, 제약회사에서 사용하는 원료약재는 한의원에 공급되는 각종 검사를 마친 것과는 달리, 제약하는데 필요한 각종 검사를 거쳐 선정된 원료를 추출하는 회사(과정)을 거쳐 제제로 만들어 진다는 것이다. 추출된 상태는 고형제, 액상 2가지가 수입되며, 이를 희석하거나 부형제를 추가하는 과정을 거쳐 제제약이 생산된다.

결국 탕약을 위한 원료약재에 대해서는 각 제약회사가 생산이력제 같은 QC를 하거나 식약처의 제약회사 관리확실이 필요하고, 제제약을 위한 원료 추출물의 생산과 수입은 지속적인 밸리데이션이 필요하다.


■ 유효성

유효성은 약리작용과 그 임상시험결과 (무작위대조임상시험)가 기본이 된다.  현재 제제약으로  선정된 처방들은 한약서 출전으로 안전성과 유효성에 대한 심사가 면제되며, 국내에서 임상시험을 거쳐 나온 한약서 수재처방 한약제제는 하나도 없다.

한약처방과 제제약의 성분검사법
한약재의 성분검사와 한약처방의 표준화에 사용되는 각 약재별 함량분석과 주요성분에 대한 검사를 통해 지표성분의 함량을 측정한다.
한약의 유효성을 조사하는데 필수적인 성분검사에 쓰는 것은 HPLC(high perfor mance(pressure) liquid chromatography), UPLC(ultra performance(pressure)liquid chromatography), GC(gas chromatography), AAC(Atomic Absorbtion Spectrometer)등이 있다.
크로마토크래피는 시료를 용매에 녹였을 때, 혼합물의 각 성분물질이 용매를 따라 이동하는 속도차이를 이용하여 각 성분물질로 분리하는 방법이다.

① HPLC high performance(pressure) liquid chromatography: 고성능액체크로마토 그래피

장치-펌프-시료주입기-컬럼(column)-컬럼온도조절기-검출기(detector)로 구성되어있다.

컬럼이란 스테인레스파이프 내부에 충전재 채운 기둥이다. 충진재 실리카겔이나 폴리머등의 구멍이 뚫려있는 다공성구조로 통과하는 시료가 화학적 물리적 특성에 따른 머무름(retention) 정도의 차이에 의해 혼합성분을 단일 성분으로 분리해준다.
검출기에서는 컬럼을 통해 분리된 시료가 일정간격으로 검출기를 통화할 때 시료의 존재 및 양을 일정한 규칙에 의해 전기적인 신호로 바꾸어주며, 도출된 크로마토그램의 피크 retention time을 통해 정성분석, 피크의 면적을 통해 정량분석을 할 수 있다.

② UPLC : ultra performance(pressure)liquid chromatography
HPLC보다 더 작은 sub-2um미만의 충전재를 사용한 칼럼을 이용한다.  작은 입자로 인해 칼럼을 통과할 때 생기는 높은 압력에서 잘 견뎌낼 수 있게 만들어져있다.  HLPC보다  최적 선속도영역이 넓어지고 5~8배 빠른 분석이 가능하다.

③ GC : Gas Chromatography : 가스크로마토 그래피
분리하고자 하는 혼합물을 증발시켜 질소 또는 헬륨과 같은 불활성 기체와 함께 칼럼으로 통과시켜 분석한다. 멘톨, 캄파 등 정유성분을 측정한다.

④ AAS: Atomic Absorbtion Spectrometer (AAS) : 원자흡광광도계
특정원소 광원의 특정파장의 빛을 시료를 포함하지 않는 blank시료와 농도를 알고있는 시료를 이용해 미리 calibration한 후, 미지의 시료를 이용해 흡광도를 비교해서 농도를 알아내는 방법이다. Mg,K,Ca와 같은 미네랄(무기질)을 분석확인하는데 사용한다.


■ 안전성

안전성 검사에는 중금속과 잔류농약, 잔류이산화황, 곰팡이독소 등과 독성검사가 있는데, 우리나라의 한약의 잔류농약과 중금속에 대한 기준은, 함량기준과 품질관리기준이 있다.

이중 품질관리기준에 pH, 비중, 증발잔유물, 알코올수, 건조감량, 회분, 엑스함량, 보존제, 제제균일성, 미생물한도와 중금속, 잔류농약, 잔류이산화황, 곰팡이독소, 벤조피렌에 대한 것이 있다.

① 중금속, 잔류농약, 잔류이산화황, 곰팡이독소 검사법
한약의 경우 중금속은 구리, 납, 아연, 카드뮴, 철, 니켈, 코발트를 측정한다. 미국식품안전검사청 FSIS의 중금속 분석방법을 사용한다.
중금속 정량은 시료를 고온에서 회화(灰化)하여 유기물을 제거한 후 잔류물을 염산에 용해시켜 유도결합플라즈마 발광분광기(Inductively Coupled Plasma Atomic Emission Spectrometer, ICP-AES), 원자흡광광도기 (Atomic Absorption Spectrometer, AAS) 로 측정한다. 수은은 수은분석기를 사용한다.
잔류농약은 디디티(DDT), 디엘드린(Dieldrin), 마이클로부타닐(Myclobutanil), 메톡시클로르(Methoxychlor) 등을 가스크로마토그래피 (전자포획 검출기, 질소인검출기, 질량분석기), 고속액체크로마토그래피 등으로 정량한다. 
잔류이산화황은 시료에 에탄올, 과산화수소, 수산화나트륨을 넣고 분액, 증류하여 이산화황 (SO2)을 측정한다.
곰팡이독소인 아프라톡신은 물과 메탄올에 녹인 시료를 액체크로마토그래피를 사용하여 양을 계산한다.
우리나라 한약재의 품질관리 기준은 너무 엄격하여 비현실적이다. 실제 농약은 조절가능하나 중금속은 불가한 것들이 많다고 한다. 이로 인해 좋은 약재가 못 들어오는 경향도 있다.

② 독성검사법
독성시험이란 시험물질(의약(한약), 농약, 화장품, 화학물질)을 시험계 (test system, 동물, 세포 등)에 적용(투여)하여 발생하는 부작용(독성)을 양적 질적으로 평가하는 실험이다.
한약(생약)제제 등의 품목허가에서 제시된 독성검사의 항목은 다음과 같다.
단회투여독성시험, 반복투여독성시험, 유전독성시험, 생식발생독성시험, 발암성시험, 기타독성시험(국소독성시험, 의존성, 항원성 및 면역독성, 작용기전독성, 대사물, 불순물, 기타) 이다. 
안전성 확인은 반복투여독성시험을 통하는데, 연구목적으로 개발 개량된 동물에 2,4,& 13주 반복경구투여로 시행한다.
뇨, 혈액검사, 혈액생화학검사 및 일반증상관찰, 체중측정, 사료섭취량측정, 안검사, 조직병리학적 관찰(부검 등)과 Path/ Tox system을 이용한 데이터 수집과 분석을 통해 QAU점검 및 무해용량을 설정한다.
유전독성은 in vitro로서 염색체이상, 복귀돌연변이, 소핵시험을 거친다.
최근 한의학연구원에서 25종 처방의 일반독성검사를 시행한 결과를 발표한 바 있다.

 

■ 임상시험

임상시험은 임상시험용의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로, 해당 약물의 약동·약력·약리·임상적 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구이다. 임상시험용의약품의 임상적 유용성을 종합적으로 평가하는 것이며, 사람을 대상으로 하는 것이기 때문에 윤리적인 배려와 함께 과학적인 방법으로 진행된다.

 Phase 1 인체에서 약리효과 탐색 
 Phase 2 약리효과 확인, 용량, 작용시간, 용법결정, 유효성, 안전성
 Phase 3 안전성, 유효성 확립 재확인
 Phase 4 시판 후 안전성 조사상시험

임상시험자료 (생물약제학 시험, 인체시료를 이용한 약동학 관련 시험, 약동학(PK) 시험, 약력학(PD)시험, 유효성과 안전성 시험, 시판후 사용경험에 대한 보고, 증례기록서와 개별환자목록)와 가교자료를 제출하도록 하고 있다. 한약서 수재처방이 아닌 제약은 이러한 안전성 유효성을 입증하는 임상시험을 해야한다.

 

■ 제제약 생산공정

엑스의 제조 공정은 추출 전처리-추출-여과-농축-건조의 과정을 거친다. 제약회사별로 좀 다르지만, 대개 100도 전후의 추출 온도, 1~5시간 정도의 추출시간, 건재량의 4~12배 정도의 정제수를 사용하여 추출을 하고 여과한 후, 50~70도 사이의 온도로 4시간 정도 감압농축을 한다.

농축된 액제는 간접건열식, 유동층 건조기 또는 SPRAY DRYER를 통해 건조하기도 한다. 이렇게 얻어진 건조엑스나 연조엑스에 유당이나 전분 등의 부형제, 결합제, 붕해제가 더해져서 과립제나 산제로 바뀌게 된다. 엑스의 점성이나 함습성에 따라 부형제의 비율은 달라진다.

* 제제약을 대하는 한의사의 궁금증
Q1. 원료약재에서 추출되는 수율과 농도
수율은 약마다 다르다. 보통 5~40%정도라고 한다. 복령은 달여도 아무것도 안나오고, 갈근은 전분이 아주 많이 나온다.
제제약의 추출액의 성분농도는 고시에 나온 투입하는 약재의 양으로 정한다. 한약재에 보통 8~10배의 정제수를 넣는 것을 표준으로 잡는다. 한약재의 처방구성과 비율은 한약서의 것을 따르고, 약재는 한의원에 납품되는 규격품이 아닌 제약회사의 각종 규격을 따른다. 

Q2.  처방에 있는 약재가 다 들어갔는가?
제제약의 원료를 추출하는 과정에는 원래 처방대로 투입되어야한다. 
하지만 처방의 유효성분을 확인하는 과정에서 지정된 항목이 충분하지 않다면, 확인할 방법은 없다.

Q3.  부형제
부형제는 감미를 위한 설탕, 올리고당, pH를 위한 구연산나트륨, 보존제로서 안식향산나트륨, 쓴맛을 잡는 시트로덱스트린, 과립제에는 결합제. 유당. 붕해제 등이 포함되어있다.
엑스와 부형제 비율은 1:1 정도가 되며, 부형제가 너무 적게 들어가면 약이 성형이 되지 않고, 보관과정에서 변질이 생긴다. 약의 효능은 엑스의 질에 좌우될 뿐, 부형제의 양에는 크게 좌우되지 않고, 모든 제약회사가 국가 기준에 맞게 부형제를 가미한다고 한다. 부형제는 추출 고형이나 액상을 인체 소화관에서 더 흡수가 잘되도록 하는 기능도 하고 있으며, 비용이 많이 추가되는 과정이다.

 

■ 보험제도의 개선요구와 한의사의 제제약 사용확대

제제약 생산과정을 직접 견학하면서 제형변화만의 목적 뿐 아니라, 임상경험의 축적과 각종 결과발표 등 한의약의 발전을 위해서 생산과 사용이 확대되어야 한다고 모두 생각을 같이 하게 되었다.  특히 생산과정에 대한 막연한 의심스러움을 해소하게 되어, 생산 외 사용에 대한 실제적인 제도의 뒷받침이 필요함도 거론되었다.

첫째, 한의사들이 보험과립제를 잘 쓰기 위해서는 하루 400원 남짓인 조제료 등 비용이 인상과  복약지도료 등의 설정이 필요하다.

둘째, 전문의약품과 일반의약품으로 제제약 사용의 인식을 넓혀야한다. 엑스제를 생산하는 법령은 혼합약재를 한꺼번에 추출하지 않고, 따로 따로 추출해서 혼합해야 하기 때문에, 각각의 약재 단미 엑스는 만들고 있다한다. 이들을 효율적으로 사용 제조하는 기기가 보급되는 것도 좋을 것이다.  이는 또한 의약분업과 연결되는 부분이어서, 한의사들의 합의가 필요하다.

셋째, 문제가 되는 식약공용 한약재에 대해서는 특별히 약용 한약재의 제형화를 서둘러 한의사가 의료기관에서 사용하는 것도 토론되었다. 넷째, 효능 우수한약재가 있다면 조직배양 등 재배방법을 개선하거나, 용매나 추출법을 변형하는 등의 효용창출이 있어야 한다.

 

■ 한풍제약연구소 김혜수 소장의 제언

① 원내 처방약의 제도권 도입 및 국가R&D 투자 확대 : 임상경험이 풍부한 처방의 경우에 임상시험 진입 규제가 완화되어야한다. 국가 한약제제 R&D 투자가 확대 되어야한다.
② 한약제제 활성화를 위한 보험급여 확대 : 보험급여제도 개선이 필요하다. 급여 차방의 확대가 필요하다.
③ 양질의 한약제제 보급을 위한 표준화, 과학화, 현대화 : 기원식물의 동질성 확보와 제조방법이 표준화 되어야한다. 중금속, 농약,벤조피렌, 곰팡이독소등 유해물질이 저감화 되어야한다. 제형의 현대화가 이루어지고 복약순응도가 높아져야한다. 소비자를 위한 한약제제 가이드북 등 홍보가 필요하다. 

■ 정리글

지난 중국의 천사력제약은 심적환을 미국FDA를 통해 임상 3상시험이 진행 중이다. 대만은 순천당제약 등에서 200여개의 단미엑스를 생산하여 세계로 수출한다. 일본 쯔무라제약은 처방탕약과 동등한 효과를 내는 제제약을 생산하고, 사용자의 이해를 돕는 연구자료를 공급하며, 시장규모 또한 지속 확장되고 있다.  우리나라의 한약유래 처방들과 제제약은 이권문제, 제도적 규제, 국가적 임상시험이 부족하여 제약회사와 한의계가 고사 직전에 처해있다.  
2016년 1월부터 한의사를 위한 임상아카데미에서 진행한 중국, 일본, 한국의 제제약 현황에 대한 견학과 토론을 통해 얻은 결론은, ▲더 나은 원료약재의 생산과 공급, 제제약 사용을 확산 ▲유효 한약처방의 제제화를 통해 한의약이 임상근거가 충실한 천연물 유래 제제약으로 더 많이 생산 ▲ 제제약의 한의사 독점권은 의료계와 시장상황에 따라 좀 더 열린 접근이 필요하다는 것이다.  

다음호에 계속
글 : 송미덕, 박지영

 

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